Author/Editor		Berce, Vojko; Homšak, Matjaž; Tomazin, Maja; Pinto Kozmus, Carina; Potočnik, Uroš
Title		Genetika in farmakogenomika astme ter vpliv gena ORMDL3 na učinek inhalacijskih kortikosteroidov
Translated title		Genetics and pharmacogenomics of asthma and the influence of the ORMDL3 gene on the effect of inhaled corticosteroids
Type		članek
Source		In: Bolezni in simptomi otrok kot odraz slabega družinskega ravnotežja Genetika v pediatriji Zastrupitve pri otrocih : zbornik predavanj Maribor : Univerzitetni klinični center
Publication year		2013
Volume		str. 67-76
Language		slv
Abstract		Izhodišča. Asociacijske študije doslej z astmo povezujejo več kot 100 različnih kandidatnih genov. Tudi v odzivu na protiastmatično zdravljenje so med posamezniki velike razlike, ki imajo predvsem genetsko ozadje. Inhalacijski kortikosteroidi so standardni način zdravljenja astme, vendar pa pri več kot četrtini bolnikov tudi z optimalnimi odmerki ne dosežemo zadovoljivega nadzora nad boleznijo. Vpliv na protiastmatični učinek kortikosteroidov so doslej dokazali le za nekaj genov. Prva asociacijska raziskava celotnega genoma je ugotovila, da je povezanost z astmo najmočnejša za regijo 17q21, kjer se nahaja gen ORMDL3. Ker gen ORMDL3 podobno kot kortikosteroidi vpliva na številne imunske procese v pljučih, smo v naši raziskavi preučevali vpliv funkcijskega polimorfizma rs2872507 v genu ORMDL3 na učinkovitost zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi ter vpliv genotipa in zdravljenja na izražanje gena ORMDL3. Metode. V raziskavo smo vključili 312 otrok z blago ali zmerno vztrajajočo obliko astme in 273 zdravih posameznikov (t. i. kontrole). Pljučno funkcijo smo izmerili pred začetkom zdravljenja in po 46 tednih zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi. Opravili smo genotipizacijo za funkcionalni polimorfizem rs2872507 v genu ORMDL3. Analizirali smo tudi izražanje gena ORMDL3 pri bolnikih z astmo pred zdravljenjem in po njem. Rezultati. Forsirani volumen v prvi sekundi izdiha je po zdravljenju z inhalacijskimi kortikosteroidi pri bolnikih z atopijsko astmo in genotipom AA porastel za 13,1% predvidene vrednosti, kar je značilno več kot 4,5% pri genotipu GG (p=0,024). Mediana relativnega izražanja gena ORMDL3 je pri bolnikih z genotipom rs2872507 AA znašala 0,74, pri heterozigotih 1,04 in pri homozigotih z genotipom GG 1,21 (p<0,0001). Po zdravljenju z inhalacijskimi kortikosteroidi se je mediana relativnega izražanja gena ORMDL3 pri bolnikih z atopijsko astmo povečala z 0,89 na 1,33 (p=0,009). Zaključki. Funkcionalne različice gena ORMDL3 so povezane z učinkovitostjo zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi pri otrocih z atopijsko astmo; verjetno gre za vpliv inhalacijskih kortikosteroidov na izražanje gena ORMDL3. Naše ugotovitve pomembno prispevajo k najnovejšim spoznanjem o protiastmatičnem delovanju kortikosteroidov. Ponujajo védenje o novih potencialnih molekularnih terapevtskih tarčah, s čimer bodo v veliko pomoč pri oblikovanju načinov zdravljenja, prikrojenih po meri posameznega bolnika z astmo.Background: More than 100 different candidate genes have been linked with asthma in numerous association studies. There are substantial differences in the effect of antiasthmatic therapy between individuals, which mostly depend on the diversity of the genetic code. Inhaled corticosteroids are the mainstay of asthma treatment; however, even with optimal doses, the desired disease control is not achieved in more than a quarter of properly treated asthmatics. So far, only a few genes have been associated with the antiasthmatic effect of corticosteroids. The first genome-wide association study found the strongest association with childhood asthma for the 17q21 region, where the ORMDL3 gene is located. Since the ORMDL3 gene, like corticosteroids, affects important lung immune responses, we analysed the influence of the functional polymorphism rs2872507 in the ORMDL3 gene on the effect of treatment with inhaled corticosteroids and the effect of genotype and therapy on ORMDL3 gene expression. Methods: We analysed a case-control cohort composed of 312 Slovenian children with mild or moderate persistent asthma and 273 healthy controls. Lung function was measured before and after 4to6 weeks of inhaled corticosteroid therapy. We genotyped the functional polymorphism rs2872507 in the ORMDL3 gene and analysed ORMDL3 gene expression in asthmatics before and after treatment. Results: Forced expiratory volume in 1 second increased by 13.1% of the predicted value after therapy with inhaled corticosteroids in atopic asthmatics with the ORMDL3 rs2872507 AA genotype, compared to a 4.5% increase in GG homozygotes (p=0.024). The median relative expression of the gene in asthmatics with the AA, AG and GG genotypes was 0.74, 1.04 and 1.21 respectively (p<0.0001). Treatment with an inhaled corticosteroid significantly increased the median relative expression of the ORMDL3 gene in atopic asthmatics from 0.89 to 1.33 (p=0.009). Conclusions: The functional variants in the ORMDL3gene are associated with the response to treatment with inhaled corticosteroids in children with atopic asthma, which is probably associated with the influence of inhaled corticosteroids on ORMDL3 gene expression. Our findings contribute to the understanding of the action of corticosteroids in asthma, help to identify new potential molecular therapeutic targets and contribute to the personalization of asthma treatment.
Descriptors		Asthma Astma Child Otrok Pharmacogenetics Farmakogenetika Genetics Genetika